prévu à l'article 19 du décret n°93.773 du 27 mars 1993
BOEN n°26 DU 22 JUILLET 1993
Vu directive du conseil n° 90/219/CEE du 23-4-1990; L. n°
92-654 du 13-7-1992, not. art. 6; D. n° 93773 du 27-3-1993; D. n° 93-774
du 27-3-1993.
Article premier
Le dossier mentionne à l'article 19 du décret n° 93-773 du 27 mars 1993
susvisé comprend, dans tous les cas, les renseignements suivants:
- Renseignements relatifs au laboratoire
- s'il s'agit d'une personne physique, les nom et prénoms, le domicile
et, s'il s'agit d'une personne morale, la dénomination ou la raison
sociale, la forme juridique de l'exploitant du laboratoire,
- les nom et prénoms du directeur des travaux de recherche, des informations
sur sa formation et sa qualification, le cas échéant les nom et prénoms
des opérateurs, ainsi que l'adresse du laboratoire,
- les nom et prénoms des personnes responsables du contrôle, de la surveillance
et de la sécurité ainsi que des informations sur leur formation et leurs
qualifications,
- la formation, l'expérience et éventuellement la protection prophylactique
de chacun des opérateurs.
- Renseignements relatifs à l'utilisation d'organismes génétiquement
modifiés en cours
- le titre, le but et le résumé de l'utilisation en cours;
- le classement proposé du ou des organismes génétiquement modifiés
utilisés conformément aux informations requises figurant en annexe 1.
Article 2
Lorsqu'il s'agit d'une utilisation mettant en œuvre des organismes
génétiquement modifiés des classes 3 ou 4 du groupe II tel que défini par
le décret n° 93-774 du 27 mars 1993 susvisé, le dossier comprend en outre:
Renseignements relatifs aux conditions de confinement
- la description de l'agencement physique des locaux visée par un agent
responsable du service de sécurité compétent.
- la description des pratiques expérimentales.
Article 3
Lorsqu'il s'agit d'une utilisation dont l'objet porte sur la thérapie génique
le dossier comprend, outre les renseignements mentionnés à l'article 1.A,
les renseignements figurant en annexe 2.
Article 4
Pour toute utilisation en cours ayant fait l'objet d'un classement de la
commission de génie génétique à compter du 11 mai 1989, l'exploitant mentionne,
à titre de déclaration les références de son dossier de demande de classement.
Il communique en outre au ministre de l'Enseignement supérieur et de la
Recherche toute modification apportée à son dossier initial et le complète
en tant que de besoin, conformément aux renseignements définis aux articles
1, 2 et 3 du présent arrêté.
Article 5
La déclaration est remise en triple exemplaire.
L'exploitant du laboratoire le cas échéant pourra adresser un exemplaire
unique et sous pli séparé les renseignements dont la diffusion lui apparaîtrait
de nature à entraîner la divulgation de secrets en matière commerciale et
industrielle et, de façon générale, aux secrets protégés par la loi.
Article 6
Le directeur général de la Recherche et de la Technologie est chargé de
l'exécution du présent arrêté, qui sera publie au Journal officiel de la
République française.
Le ministre de l'Enseignement supérieur et de la Recherche (JO du 29 juin
1993)
ANNEXE 1
Informations requises, en application de l'article 1.B, pour autant qu'elles soient pertinentes
I. Hôte(s) organisme(s) récepteur(s)
- La nature
la définition et la caractérisation du ou des micro-organisme(s) et organisme(s);
- Le nom complet
nom taxinomique et souche ;
- La classe de l'organisme
- La description du phénotype
- s'il s'agit d'une souche répertoriée modifiée, il faut indiquer avec précision
la modification et ses conséquences, notamment la résistance aux agents antimicrobiens ;
- La pathogénicité vis à vis de l'homme, des animaux ou des plantes,
décrite de façon détaillée; le cas échéant, il faut indiquer :
- - en particulier l'expérience antérieure d'utilisation ;
- - les tests de pathogénicité effectués ;
- La stabilité phénotypique
- Les informations sur les possibilités de dissémination: conjugaison,
croisement et autres mécanismes de transfert. Le cas échéant, il faut
mentionner toute information sur le mode de reproduction de l'organisme
ou sur le cycle infectieux.
II. Organisme donneur - nature de l'insert
- L'organisme donneur
- - La nature et la caractérisation :
- - le nom complet et les critères d'identification ;
- - la classe de risque ;
- - l'origine subcellulaire de l'ADN utilisé;
- La nature de la séquence mise en œuvre
- - séquence(s) codante(s), marqueurs phénotypiques, nature et propriétés du ou des produits ;
- - séquence(s) non codante(s) et signaux d'expression, nature, informations
sur la fonction et la spécificité, en particulier influence sur l'expression et la mobilisation.
III. Vecteurs
- Nature ;
- Description documentée du vecteur : références et cartes ;
- Phénotype ;
- Classe de risque ;
si le vecteur utilisé est un vecteur de référence modifié il faut
indiquer de façon précise la modification et les conséquences impliquées
- en particulier si de par la modification ou la présence de l'insert,
de nouveaux gènes sont exprimés, il faut indiquer :
- - les nouveaux gènes ;
- - la modification de spécificité d'hôte ;
- - les modifications fonctionnelles ;
- - la stabilité phénotypique.
IV. Association hôte/vecteur/insert
- couple hôte-vecteur certifié ou non certifié ;
- mode d'introduction ;
- localisation subcellulaire du vecteur ou de son insert ;
- estimation du nombre de copies du vecteur ou de sites d'insertion ;
- modifications connues ou prévisibles de propriétés de l'hôte, en particulier
pour :
- la prolifération,
- - la dissémination,
- - la survie,
- - les avantages sélectifs,
- - stabilité phénotypique déterminée ou prévisible de l'ensemble hôte-vecteur insert,
- - stabilité et mobilisation du vecteur ou de l'insertion.
V. Caractéristiques et dimension de l'utilisation
- type de l'utilisation ;
- volumes maximaux mis en œuvre.
ANNEXE 2
- Renseignements relatifs au projet d'utilisation
- Titre du projet ;
- Description des objectifs ;
- Nom des services impliqués dans les études chimiques ;
- Nom, prénoms et formation des personnels hospitaliers impliqués ;
- Description de la physiopathologie de la maladie ;
- Stratégie, de thérapie génique proposée
- - système de transfert
- - gène transféré;
- Efficacité thérapeutique attendue en fonction des résultats des expérimentations
réalisées sur l'animal ou données justifiant l'essai direct chez l'homme ;
- Effets délétères potentiels ;
- Plan de l'étude clinique ;
- Autres traitements administrés en parallèle ;
- Evaluation des effets ;
- Evaluation de la pathogénicité du traitement pour le malade et pour
l'entourage ;
- Coordonnées du comité de protection des personnes compétent.
- Renseignements relatifs au matériel biologique utilisé
Si le matériel biologique utilisé provient d'un laboratoire différent de
celui du demandeur la référence du dossier déposé à la commission de génie
génétique par le laboratoire public ou privé fournissant le matériel doit
être indiqué. Si aucun classement n'a été délivré ou si le laboratoire producteur
est étranger, les caractéristiques exactes de ce matériel et toutes les
références utiles le concernant doivent être fournies à la commande, y compris
dans le cas d'un produit commercialisé.
- Thérapie génique par autogreffe de cellules génétiquement modifiées à l'aide de vecteurs viraux
- Description des populations cellulaires réceptrices
- - Prélèvement, culture, conservation
- - Homogénéité des populations cellulaires avant et après transfert de gènes
- - Phénotype des cellules après transfert
- - Recherche de pathogènes dans les cellules à greffer
- Description du gène transféré
- - Carte détaillée du gène transféré
- - Séquences régulatrices et codantes
- - Evaluation de la pathogénicité propre du gène transféré
- Description du vecteur de transfert dans les cellules
- - Carte détaillée du vecteur
- - Référence de la construction du vecteur et description
- - Evaluation de la pathogénicité résiduelle du vecteur
- - Mode de production :
- Description des cellules productrices ;
- Les cellules ont-elles été validées pour la préparation de vaccins ?
- Produisent-elles du virus sauvage de même espèce que le vecteur ?
- Produisent-elles d'autres particules virales potentiellement pathogènes ?
- Quelles méthodes ont été utilisées pour analyser ces différents points ?
- Date la plus récente de la caractérisation phénotypique de la lignée productrice et de la recherche de pathogènes.
- - Mode d'infection :
Dans le cas de suspension virale, donner:
- le mode de préparation et le titre.
- Persiste-t-il des débris cellulaires ?
Dans le cas de co-culture entre cellules productrices et cellules à corriger par transfert de gène, donner :
- le mode de séparation des deux populations cellulaires.
- Persiste-t-il des débris cellulaires ?
- - Données sur les risques de recombinaison avec d'autres virus, estimation
du risque de reproduction de vecteurs recombinants non défectifs
- Niveaux d'expression et stabilité de l'expression du gène transféré ex
vivo dans les cellules utilisées ;
- Statut du gène transféré: intégré, extrachromosomique, épisomique, fréquence
des réarrangements, type de mutagenèse insertionnelle potentielle ;
- Procédé et localisation projetée pour l'autogreffe ;
- Conformité des locaux (en l'état actuel des connaissances, chambre TL2),
où sera réalisée l'autogreffe ;
- Contrôles prévus avant la sortie du patient hors du secteur TL2 ;
- Contrôles prévus à long terme. Evaluation du risque pour l'entourage
et l'environnement des malades dans le cas ou une production de virus recombiné
est possible.
- Transfert direct de vecteurs viraux dans l'organisme
- Description du gène transféré
- - Séquences régulatrices et codantes
- - Evaluation de la pathogénicité propre du gène transféré
- Description du vecteur de transfert dans les cellules
- - Référence de la construction du vecteur et description
- - Evaluation de la pathogénicité résiduelle du vecteur
- - Mode de production :
- Description des cellules productrices ;
- Ont-elles été validées pour la préparation de vaccins ?
- Produisent-elles du virus sauvage de même espèce que le vecteur ?
- Produisent-elles d'autres particules virales potentiellement pathogènes ?
- Quelles méthodes ont été utilisées pour analyser ces différents points ?
- Date la plus récente de la caractérisation phénotypique de la lignée productrice et de la recherche de pathogènes.
- - Mode de préparation de la suspension virale. titre, présence de débris cellulaires
- - Données sur les risques de recombinaisons avec d'autres virus, estimation
du risque de production de vecteurs recombinants non défectifs.
- Niveaux d'expression et stabilité de l'expression dans les cellules infectées ;
- Statut du gène transféré: Intégré, extra chromosomique, épisomique, fréquence des réarrangements. type de mutagenèse insertionnelle potentielle ;
- Méthodes d'étude du statut immunologique et virologique des malades à traiter ;
- Voie d'administration: IV, IM, per os, nébulisation, dérivation circulatoire ;
- Estimation des risques de dissémination, particulièrement des risques d'infection du personnel soignant et de laboratoire ;
- Description des mesures de protection du personnel soignant et de laboratoire, ainsi que des contrôles effectués
sur ce personnel avant et après administration du traitement ;
- Localisation attendue de l'ADN viral ;
- Conformité des locaux (en l'état actuel des connaissances, chambres
de type TL2 ou TL3 pour les thérapies utilisant un adénovirus, en fonction
du gène transféré) ;
- Description du suivi à court terme après injection et description des
paramètres dont dépendra le temps d'isolement en secteur TL2 ou TL3 ;
- Suivi à long terme: évaluation du risque de production, de pseudotypes
viraux ou de virus recombinants en cas d'infection intercurrente par des
virus "sauvages", tests effectués, évaluation du risque pour
l'entourage et l'environnement des malades.
- Thérapie génique à l'aide de transporteurs inertes
- Description ;
- Evaluation de la pathogénicité du gène transféré ;
- Pureté du matériel ;
- Mode d'introduction ;
- Stabilité de l'expression du gène transféré ;
- Localisation attendue du gène transféré ;
- Conformité des locaux ;
- Description du suivi à court terme après injection et description des
paramètres dont dépendra le temps d'isolement en secteur confiné ;
- Suivi à long terme.
